No wriggle room for enantiomers: Canada’s FCA upholds refusal to grant data protection for SPRAVATO® (esketamine)

On July 12, 2021, the Federal Court of Appeal (Canada) (FCA) released its decision¹ in relation to the Minister of Health’s refusal to grant data protection for Janssen’s SPRAVATO® (esketamine) drug, which refusal was affirmed by the Federal Court Trial Division. Data protection had been refused on the basis that SPRAVATO was not an "innovative drug" eligible for such protection.  

What you need to know

The FCA determined that the Minister of Health’s decision—that SPRAVATO is a variant of a medical ingredient that had already been approved by Health Canada thus making it ineligible for data protection—was reasonable.

• The FCA had previously considered (in its decision in Takeda²) whether an enantiomer of a previously approved medicinal ingredient is eligible for data protection and had concluded that enantiomers were not. There was a strong dissent in the Takeda decision.
• Janssen had asked the FCA to revisit its prior decision in Takeda and to come to a different conclusion in interpreting the applicable regulations.
• The FCA refused to reconsider its interpretation of the applicable regulations as set out in Takeda and refused to allow Janssen to adduce new evidence on appeal.
• Until this decision is overturned on appeal or reconsidered, potentially in view of new international obligations, prospects are very dim that an enantiomer of a previously approved medicinal ingredient will be eligible for data protection in Canada.
• Janssen has until September 29, 2021 to file an application seeking leave to appeal the FCA decision to the Supreme Court of Canada.

Background

SPRAVATO

SPRAVATO is a drug that treats major depressive disorder in patients who have not responded to other antidepressant medications. The active ingredient in SPRAVATO is esketamine hydrochloride, an enantiomer of ketamine hydrochloride. While ketamine hydrochloride was previously approved by Health Canada as an injectable anaesthetic, circumstances surrounding the marketing authorization for esketamine hydrochloride differed substantially than the circumstances surrounding ketamine hydrochloride, including that:

1. SPRAVATO was fast-tracked by Health Canada because it addressed an unmet need among Canadians suffering from major depressive disorder;
2. SPRAVATO’s authorization was for an indication (major depressive disorder) completely different than the indication for ketamine hydrochloride (anaesthesia);
3. SPRAVATO was directed to a nasal-spray dosage form rather than an injectable dosage form;
4. SPRAVATO was manufactured and developed by a different manufacturer than ketamine hydrochloride; and
5. SPRAVATO required 29 clinical studies over eight years to establish safety and efficacy.

Data Protection Regulations

Canada’s data protection regulations arose out of its obligations under the North American Free Trade Agreement (NAFTA) which entered into force on January 1, 1994. The obligations culminated in Canada’s data protection regulations (the "Regulations"), which are part of the federal Food and Drug Regulations³ . The Regulations protect the data of "innovative drugs". An "innovative drug" is defined in the Regulations⁴ as "a drug that contains a medicinal ingredient not previously approved in a drug by the Minister and that is not a variation of a previously approved medicinal ingredient such as a salt, ester, enantiomer, solvate or polymorph". (Emphasis added.)

Data protection rights for innovative drugs are valuable rights. If a competitor manufacturer seeks a marketing authorization for its drug based on a direct or indirect comparison to the innovative drug which has data protection, the competitor manufacturer is prevented from filing its regulatory submission with Health Canada for six years (the "no-file" period) and from obtaining marketing authorization from Health Canada for eight years (the "no-approval" period) from the date of approval of the innovative drug. The no-approval period can be extended by six months, if the manufacturer of the innovative drug files pediatric data within a certain time (this is known as the pediatric extension of data protection).

Minister of Health and Federal Court Trial Division decisions

The Minister of Health refused data protection for SPRAVATO because esketamine hydrochloride is an enantiomer of a previously approved drug, ketamine hydrochloride. The other circumstances (i.e., the 29 clinical trials, the fast-tracking of the SPRAVATO regulatory submission, the unmet need of Canadians, etc.) did not bear on the Minister’s interpretation of the Regulations because, in its view, data protection is unavailable for an enantiomer of a previously approved medicinal ingredient.

After the Minister of Health refused to grant data protection for SPRAVATO, NAFTA was replaced by the Canada-United States-Mexico Agreement (CUSMA), which entered into force on July 1, 2020. The Regulations were updated to refer to CUSMA rather than to NAFTA.

Janssen filed an application for judicial review of the Minister’s decision to refuse data protection with the Federal Court Trial Division. While the Federal Court agreed that there were factual differences between the Takeda decision and the facts relating to SPRAVATO, it concluded that the interpretation of the Regulations adopted by the Minister—that the threshold issue of whether an enantiomer was an "innovative drug" should not be influenced by the facts—and confirmed that data protection would not be available for SPRAVATO. (On this point, the Minister’s view had been that the Minister only had to consider whether the data was worthy of protection—that is, whether  its generation required "considerable effort"—only after the threshold issue had been determined. Put another way, the Minister did not have to consider Janssen’s "considerable efforts" arguments, because the Minister had determined, as a threshold issue, that esketamine was an enantiomer and thus not capable of attracting data protection.)

FCA's analysis

Janssen appealed the Federal Court Trial Division’s decision to the FCA. The FCA accepted that the decision of the Minister of Health was reviewable on the reasonableness standard.

The FCA referred to the Takeda decision, and noted that Takeda related to the drug DEXILANT (dexlansoprazole), an enantiomer of lansoprazole used to treat gastroesophageal reflux disease. Lansoprazole had been previously approved in Canada, but dexlansoprazole had not. While Takeda used considerable effort to generate clinical and pre-clinical data for the marketing authorization of DEXILANT, the indications and dosage forms between DEXILANT and the previously approved lansoprazole were the same. The FCA in Takeda determined that DEXILANT, being an enantiomer of lansoprazole, was a "variation" of a previously approved medicinal ingredient and, on that basis alone, concluded that data protection was unavailable.

While Janssen asked the FCA to depart from its decision in Takeda, the FCA observed that precedents are a "foundational principal of common law" and that decisions of other courts (whether vertical or horizonal) must be followed to promote certainty and consistency, unless the case under consideration can be distinguished on the facts or unless a prior decision is "manifestly wrong." The FCA concluded that the Minister’s decision to follow Takeda was reasonable and that the prior decision in Takeda was not manifestly wrong. The FCA further rejected Janssen’s argument that the certainty and predictability of stare decisis must give way to changes in the economic, social and political circumstances underlying the Takeda decision. As a result, SPRAVATO, being an enantiomer, fell squarely within the ruling in Takeda, which had already determined that enantiomers are an excluded class of variants not entitled to data protection.

Janssen asked the FCA to allow it to present fresh evidence regarding the impact of CUSMA, which had come into force on July 1, 2020, on the interpretation of the Regulations. The FCA determined that the fresh evidence could have been adduced at the time of Janssen’s application for judicial review to the Federal Court Trial Division.  Further, CUSMA was not in force on the date (April 25, 2019) of the decision of the Minister of Health. So, determining whether the Minister’s decision was reasonable should not involve a consideration of CUSMA, because a judicial review of the Minister’s decision should be based only on the facts and law that existed at the time of the decision. (The FCA left open the possibility of Janssen applying for judicial review of the Minister’s decision to refuse to re-consider the data protection of SPRAVATO in light of CUSMA.)

Although there had been a strong dissent in Takeda, by Justice Stratas—to the effect that an enantiomer is simply an example that could be a “variation” and that data protection should depend on the circumstances surrounding the generation of the data needed to obtain marketing authorization—that dissent had no impact on this decision of the FCA. Interestingly, Justice Stratas was a member of the (unanimous) panel in the Janssen FCA case. The FCA determined that judges should follow prior decisions, even if they disagree with them. Citing from an English decision, the Court concluded: "‘however wrong or anomalous the decision may be it must stand … unless or until it is altered by Parliament.’ The same may be said here." The FCA dismissed Janssen’s appeal.

What's next?

As for what’s next, there are various possibilities for what may happen next, including the following:

• Janssen may seek leave to appeal this decision to the Supreme Court of Canada. (The deadline to seek leave is September 29, 2021.)
• A refusal by the Minister of Health to re-consider data protection for SPRAVATO based on CUSMA arguments may be reviewed by the court. (Again, the Federal Court of Appeal left this open as a possibility.)

In the meantime, there is little wriggle room, if any, to seek data protection for an enantiomer of a previously approved medicinal ingredient, regardless of the circumstances surrounding the marketing authorization, including unmet need of Canadians, safety and efficacy data required by regulators, and the efforts and resources required to generate those data. This will be a disappointing result to stakeholders.

Hopefully, there will be further opportunities to revisit the current interpretation and application of the Data Protection Regulations. For example,

• the CUSMA arguments may be received and applied as a matter of first impressions in another data protection case involving a different drug product;
• there may be an opportunity to leverage the current trend of looking to Canada’s international obligations, when interpreting domestic laws and regulations, as well as reviewing Health Canada decisions; or
• the definitional provisions of the Regulations may be altered if there were to be political will to effect change.

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¹ Janssen Inc. v. Canada (Health), (FCA) https://decisions.fca-caf.gc.ca/fca-caf/decisions/en/item/500364/index.do.

² Takeda Canada Inc. v. Canada (Health), 2013 FCA 13, [2014] 3 F.C.R. 70.

³ Food and Drug Regulations C.R.C., c. 870, section C.08.004.1.

⁴ Subsection C.08.004.1(1).

Le mois dernier, le Canada a publié sa première Stratégie industrielle de défense (la Stratégie), qui souligne l’engagement du Canada à développer une base industrielle de défense solide et à stimuler la croissance économique. Ces efforts pourraient aussi comprendre le renforcement de l’état de préparation à la biodéfense et aux contre-mesures médicales, ce qui pourrait constituer des débouchés pour le secteur canadien des sciences de la vie en raison de l’importance accordée aux capacités nationales en ce sens et de la nécessité d’atténuer les risques d’urgences sanitaires.

Développement de contre-mesures médicales au Canada

Comme indiqué dans les bulletins précédents, le quatrième pilier de la Stratégie est axé sur la « sécurisation des chaînes d’approvisionnement pour les intrants et les biens clés » par le renforcement de la production nationale et le stockage de ressources. L’accent est mis tout particulièrement sur les contre-mesures médicales, en précisant que nos « alliés ont établi un lien explicite entre l’état de préparation à la biodéfense et aux contre-mesures médicales et leur sécurité économique et nationale, en élaborant de nouvelles stratégies et de nouveaux mécanismes pour faire progresser ces travaux ». Les contre-mesures médicales désignent divers produits réglementés pouvant être utilisés pour protéger la population lors d’une situation d’urgence de grande ampleur, comme l’éclosion d’une maladie ou une attaque impliquant des armes chimiques, biologiques ou nucléaires. Il peut s’agir de vaccins, de médicaments thérapeutiques et produits biologiques, de dispositifs de tests diagnostiques, des équipements de protection individuelle ou industrielle, et d’autres dispositifs médicaux. Les contre-mesures médicales sont essentielles à la réduction et à l’atténuation des dommages lors d’une urgence de santé publique.

Exploiter les voies réglementaires mises en place lors de la pandémie de COVID-19

Pendant et après la pandémie de COVID-19, le Canada a mis en place plusieurs nouvelles voies réglementaires comme mécanismes d’accélération des approbations de produits médicaux, ce qui pourrait offrir au gouvernement des options pour déployer des contre-mesures médicales afin de faire face aux risques pour la santé publique. Au début de la pandémie, Santé Canada a émis diverses ordonnances provisoires pour permettre l’importation et la vente de médicaments et de dispositifs médicaux qui n’avaient pas eu l’approbation des voies réglementaires traditionnelles. Or, Santé Canada a plutôt fait confiance aux voies d’approbation réglementaire et de l’exemption de certaines exigences en homologation de produits des pays impliqués dans la transaction. Beaucoup de ces règles provisoires ont depuis été officiellement intégrées à la réglementation en vertu de la Loi sur les aliments et drogues et ont été appliquées bien après la COVID-19. Conformément au Règlement sur les aliments et drogues, Santé Canada tient à jour la Liste des maladies qui menacent la santé publique et utilisera une procédure d’autorisation modifiée pour les médicaments d’urgence de santé publique pouvant traiter les affections figurant sur la liste. De même, le Règlement sur les instruments médicaux a établi une liste d’instruments médicaux répondant à un besoin urgent de santé publique, ce qui permet à Santé Canada d’autoriser la commercialisation de ces instruments de manière accélérée. Ces outils réglementaires sont utilisés automatiquement quand une situation médicale présente un grand risque pour la santé publique au Canada et nécessite une action immédiate pour contrer ce risque.

Le rôle de la Stratégie dans le renforcement du régime réglementaire de la santé au Canada

La stratégie prévoit que le Canada adoptera une approche proactive en matière de planification en amont des crises sanitaires. Le gouvernement entend s’assurer que les produits médicaux sont déjà disponibles au Canada afin qu’ils puissent être distribués rapidement en cas d’urgence. D’autres modifications récentes au Règlement sur les aliments et drogues permettent de prépositionner au Canada tous les médicaments d’urgence en santé publique, ce qui signifie qu’ils peuvent être importés dans des installations d’entreposage canadiennes avant que leur mise sur le marché n’ait été autorisée. La Stratégie s’appuie sur ces fondements, en faisant référence à l’organisme existant Préparation aux crises sanitaires Canada (PCSC), un organisme opérationnel spécial au sein d’Innovation, Sciences et Développement économique Canada (ISDE), et à un nouveau Fonds des sciences de la vie, lesquels « collaborent avec des partenaires internationaux et de soutenir l’élaboration et la production de contre-mesures médicales ». PCSC supervise la Stratégie en matière de biofabrication et de sciences de la vie du Canada, qui vise à développer un secteur national des sciences de la vie fort et compétitif doté de capacités de biofabrication de pointe, en mettant l’accent sur la capacité à se préparer et à faire face aux futures priorités et crises sanitaires. Dans cette optique, il y aura des occasions pour les fabricants de nouer des collaborations de recherche et des accords commerciaux ou d’approvisionnement liés aux contre-mesures médicales financées par des programmes fédéraux.

Étroitement lié aux capacités nationales, le pilier III de la stratégie implique « Investissement ciblé pour renforcer un secteur canadien de la défense novateur », avec la promesse que le gouvernement fédéral « soutiendr[a] la recherche et le développement, protéger[a] la propriété intellectuelle, soutiendr[a] les petites et moyennes entreprises, investir[a] dans les compétences et la formation, et encourager[a] les exportations afin de créer un secteur de la défense agile et concurrentiel à l’échelle mondiale ». La nécessité de favoriser le développement de la propriété intellectuelle (PI) et la conservation des droits du Canada est mentionnée à plusieurs reprises dans la Stratégie. Par exemple, la Stratégie prévoit l’établissement de partenariats officiels avec l’industrie canadienne qui « [assureront] la propriété et le contrôle nationaux de la propriété intellectuelle (PI) et des capacités essentielles. » La Stratégie reconnaît l’immense talent des établissements canadiens et la précieuse recherche qui y est menée actuellement et qui est déjà financée par des subventions de recherche d’organismes tels que le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie et les Instituts de recherche en santé du Canada, et fait aussi référence à l’engagement de 1,6 milliard de dollars pour de nouveaux fonds de recherche dans le budget de 2025. Cette prise de conscience de la nécessité de promouvoir et de soutenir l’innovation au Canada laisse présager des possibilités de financement, notamment dans les domaines où le Canada accuse un retard en matière de production nationale et où des engagements d’investissement et de fabrication au Canada peuvent être pris.

Prochaines étapes

Dans les prochains mois, nous prévoyons que le gouvernement du Canada publiera d’autres directives et des mesures de suivi. L’équipe de défense des conservateurs poursuivra sa couverture de perspectives sur la défense au Canada en publiant une analyse supplémentaire pour donner des précisions sur l’incidence de la Stratégie sur de multiples secteurs.